每個人心中都有一個保鏢，即血腦屏障，其是血管和大腦其它部分之間的一層細(xì)胞，能將毒素、病原體和其它可能破壞大腦珍貴灰質(zhì)組織的不良物質(zhì)“踢”出去；當(dāng)保鏢失去警惕，一種不良的因素穿過血腦屏障后就會發(fā)生多種情況，侵入血腦屏障的癌細(xì)胞就能發(fā)展成為腫瘤組織，而當(dāng)太多白細(xì)胞滑過血腦屏障，導(dǎo)致對大腦神經(jīng)的保護(hù)層發(fā)生自身免疫攻擊，從而阻礙其與機(jī)體其它部分相互交流時，就會引發(fā)多發(fā)性硬化癥。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice”的研究報告中，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究有望利用一種新型的WNT信號通路來恢復(fù)大腦的血腦屏障。研究者表示，血腦屏障的滲漏是多種腦補(bǔ)疾病發(fā)生的共同途徑，因此，能夠封堵住滲透的血腦屏障一直是醫(yī)學(xué)界科學(xué)家們長期追尋的目標(biāo)，目前修復(fù)血腦屏障的方法仍未得到充分的研究，這篇文章中，研究人員就描述了一種有望恢復(fù)這一屏障正常功能的新型療法。

(資料圖片)

研究者Calvin Kuo說道，我們已經(jīng)評估了一類新型治療性分子用于治療滲漏的血腦屏障，此前并沒有專門針對血腦屏障的治療性手段；文章中，研究人員通過研究WNT信號開始了他們的探索，WNT信號是細(xì)胞用來促進(jìn)組織再生和傷口愈合的特殊交流通路，WNT信號能通過促進(jìn)排列在血管中的細(xì)胞間的交流溝通從而維持血腦屏障的功能。有很多歷史數(shù)據(jù)表明，WNT信號通路對于維持血腦屏障的功能非常重要，這樣研究人員就能檢測WNT信號通路，其能通過選擇性地結(jié)合一種名為“卷曲受體”（frizzled receptor）的受體來開啟血腦屏障中的特殊信號。

長期以來，科學(xué)家們一直在關(guān)注卷曲受體，其是能開啟WNT信號通路用于血腦屏障療法的蛋白受體，因為小鼠機(jī)體中卷曲受體基因突變會誘發(fā)血腦屏障的功能異常。很多不同的分子都能與卷曲受體結(jié)合，因此為了縮小對潛在治療性分子的尋找范圍，研究人員僅選擇了能特異性靶向作用位于大腦血管中的目標(biāo)細(xì)胞的分子進(jìn)行深入研究。

科學(xué)家有望利用新型WNT信號通路來恢復(fù)機(jī)體大腦血腦屏障的功能。

圖片來源：Nature Communications(2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1

研究者Chris Garcia指出，我們在實(shí)驗室中開發(fā)了一種治療性的WNT通路原型分子，其中包括一種能激活卷曲受體FZD4的分子，基于此前的研究，研究人員開發(fā)出了名為L6-F4-2的分子，其是一種FZD4結(jié)合分子，在激活WNT信號通路的效率是其它FZD4結(jié)合子的100倍。當(dāng)研究人員以更高的速率激活WNT信號時，他們觀察到了血腦屏障強(qiáng)度的增加。于是研究人員想通過研究當(dāng)卷曲受體天然分子鑰匙缺失時到底會發(fā)生什么，以及是否能利用L6-F4-2來成功替代它，隨后他們轉(zhuǎn)向了對諾里病(Norrie disease,ND)進(jìn)行研究，其是一種導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障滲漏的遺傳性異常疾??；血-視網(wǎng)膜屏障對眼睛的功能與血腦屏障對大腦的功能相同，在諾里病中，視網(wǎng)膜（眼睛后部的感光細(xì)胞層）中血管的發(fā)育會受阻，從而導(dǎo)致血管連接滲漏，發(fā)育不正常以及失明的發(fā)生。

諾里病是由NDP基因的突變所致，該基因能提供指令來制造名為Norrin的蛋白，而該蛋白是配合FZD4受體的鎖以及開啟其表達(dá)的鑰匙；在對小鼠的研究中，該基因處于失活狀態(tài)，而且該鑰匙的缺失會導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障滲漏以及患者失明，于是研究人員利用L6-F4-2來代替蛋白Norrin進(jìn)行研究，當(dāng)L6-F4-2代替了Norrin后，小鼠機(jī)體的血-視網(wǎng)膜層就能得到恢復(fù)，研究人員知道，由于其能對血管進(jìn)行成像，且發(fā)現(xiàn)其要比治療前更加密集而且滲漏更少，同時他們還表明，對于小鼠小腦周圍的血腦屏障（負(fù)責(zé)肌肉協(xié)調(diào)的關(guān)鍵區(qū)域）而言，L6-F4-2就能取代Norrin并激活WNT信號通路。隨后研究人員想研究一種更為常見的人類疾病—缺血性中風(fēng)，在這種情況下，血管和血腦屏障的功能會被破壞，而參與細(xì)胞交流溝通的液體、血液和炎性蛋白會滲透到大腦中，研究者發(fā)現(xiàn)，相比中風(fēng)未治療的小鼠而言，L6-F4-2能降低機(jī)體中風(fēng)的嚴(yán)重程度，并改善小鼠的生存情況，更為重要的是，L6-F4-2還能逆轉(zhuǎn)中風(fēng)后大腦血管的滲漏情況。

與未進(jìn)行治療的小鼠相比，L6-F4-2治療小鼠后會增加其中風(fēng)后的存活率，這一研究結(jié)果表明，在小鼠機(jī)體中，血腦屏障的功能或許能通過激活FZD受體和WNT信號通路的藥物來恢復(fù)，由于多種疾病都有血腦屏障功能異常的起源，研究者Kuo對于其它多種神經(jīng)性疾病的治療潛力表示非常興奮，比如阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化癥和大腦腫瘤等。他表示，我們希望這將是開發(fā)新一代藥物來修復(fù)大腦血腦屏障的第一步，我們所利用的策略和分子靶點(diǎn)或許與目前的藥物會非常不同。

綜上，本文研究結(jié)果表明，在缺血性血腦屏障功能異常期間，一種生物工程化的FZD4選擇性WNT替代物或許具有系統(tǒng)性的療效，其或有望適用于以血腦屏障功能異常為主要特征的成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jie Ding,Sung-Jin Lee,Lukas Vlahos, et al. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice, Nature Communications(2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1

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