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在一項(xiàng)新的研究中，美國耶魯大學(xué)的Madison Strine和Craig Wilen及其同事們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2冠狀病毒進(jìn)入人體組織取決于一個調(diào)節(jié)一種關(guān)鍵病毒受體產(chǎn)生的宿主基因的活性。這一發(fā)現(xiàn)為這種導(dǎo)致COVID-19的冠狀病毒如何引起感染提供了重要的新信息，并可能導(dǎo)致新的抗病毒治療。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月13日發(fā)表在PLoS Biology期刊上，論文標(biāo)題為“DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner”。

在以前的研究工作中，這些作者已發(fā)現(xiàn)基因DYRK1A對SARS-CoV-2的致病機(jī)制至關(guān)重要。該基因編碼一種激酶（kinase），并且之前已被認(rèn)為與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)。它還被證實(shí)可以通過它的酶活性促進(jìn)某些病毒感染，盡管該蛋白的其他功能似乎與它作為激酶的作用無關(guān)。

為了探索DYRK1A如何促進(jìn)SARS-CoV-2感染，這些作者在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中敲除了該基因，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞不太容易感染，特別是通過減少這種病毒進(jìn)入靶細(xì)胞。這種病毒的主要進(jìn)入點(diǎn)是一種叫做ACE2的受體，他們發(fā)現(xiàn)敲除DYRK1A會降低ACE2的活性。當(dāng)他們使用一種基因載體重新引入DYRK1A時，這些細(xì)胞再次激活A(yù)CE2并變得容易被感染。他們發(fā)現(xiàn)這種易感性與DYRK1A的激酶功能無關(guān)，因?yàn)橐霙]有酶活性的DYRK1A突變體，或通過藥物阻斷它的激酶活性，仍然會導(dǎo)致感染。

以前的研究已表明，除了作為一種激酶，DYRK1A還具有轉(zhuǎn)錄因子的功能，改變了多個基因的活性水平。在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)DYRK1A的缺失使ACE2下調(diào)，同時也使編碼另一種稱為DPP4的受體的基因下調(diào)，其中DPP4是一種相關(guān)冠狀病毒MERS-CoV的入口。減少DYRK1A降低了ACE2轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近染色質(zhì)以及其他幾個已知能增強(qiáng)ACE2基因活性的位點(diǎn)的可訪問性。如果目標(biāo)細(xì)胞上沒有高水平的ACE2，病毒進(jìn)入就會受到抑制。

圖片來自PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097。

Strine說，“需要針對當(dāng)前和未來的冠狀病毒的新治療靶標(biāo)，以對抗抗藥性和新出現(xiàn)的病毒。盡管存在DYRK1A的小分子抑制劑，但是這些候選藥物因其有限的選擇性和毒性而受到制約。此外，這些抑制劑在結(jié)構(gòu)上靶向DYRK1A的催化功能，而我們?nèi)缃褡C實(shí)這種催化功能對冠狀病毒的進(jìn)入是不需要的。因此，考慮將DYRK1A作為一種治療靶標(biāo)將需要新的藥物，這些藥物既是可耐受的，又能限制DYRK1A的與它的催化功能無關(guān)的活性?！?/p>

Wilen補(bǔ)充說，“我們確定了一種名為DYRK1A的宿主蛋白，它對開啟多種高致病性冠狀病毒（包括引起SARS、COVID-19和MERS的冠狀病毒）的受體表達(dá)至關(guān)重要。這使我們對是什么使物種、組織和細(xì)胞易受冠狀病毒的影響有了重要的了解。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Madison S. Strine et al. DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner. PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097.

2. Key regulator of COVID viral receptor may be new drug targethttps://medicalxpress.com/news/2023-06-key-covid-viral-receptor-drug.html

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