近期，聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病細胞治療領域的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)——慧心醫(yī)谷對外宣稱，其首個管線：自體iNSC-DAP（誘導神經(jīng)干細胞分化的多巴胺能前體細胞）制劑，已經(jīng)在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院完成有關帕金森治療的干細胞自體移植*。

*本次臨床試驗為研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trials，IIT）

【資料圖】

該試驗是全球首例以iNSC為種子細胞進行帕金森治療的臨床研究，標志著我國已然進入神經(jīng)疾病干細胞療法探索的世界前列。本次臨床試驗對帕金森干細胞療法、神經(jīng)性疾病的治療來說，都是研發(fā)及臨床治療歷史上的重大里程碑事件。

在該療法的創(chuàng)新研究中，慧心醫(yī)谷的科學家們是國內最早開啟靈長類動物模型驗證工作的團隊，且目前已取得有效性數(shù)據(jù)。值得注意的是，本次臨床試驗得到了宣武醫(yī)院細胞治療中心以及其相關臨床資源的大力支持。宣武醫(yī)院作為國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心、中國國際神經(jīng)科學研究所、國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，擁有全國最大的帕金森診療中心，在該疾病領域的科學研究、醫(yī)教資源、臨床經(jīng)驗、患者基數(shù)等方面均具有強大優(yōu)勢。細胞治療中心將積淀十余載的研究成果以知識產權形式向慧心醫(yī)谷轉移，慧心醫(yī)谷也打磨建設出一套完備技術體系，完成了醫(yī)、技、工的鏈條銜接，也造就了今日的重大創(chuàng)舉。

千萬患者仍然缺乏一項，長效對因的治愈藥物

帕金森是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病?！吨袊两鹕≈委熤改希ǖ谒陌妫分赋觯蚺两鹕』颊邤?shù)量預計將從2005年的410萬增長至2030年的870萬。隨著老齡化社會來臨，預計到2030年，我國帕金森病患者數(shù)將達500萬，幾乎占到全球患者數(shù)的一半。

同時，部分抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、鎮(zhèn)靜催眠、抗痙攣等藥物在副作用中標注出存在增加帕金森病的患病風險。而當下社會生存壓力升高，接受抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、抗失眠等藥物治療的青壯年人數(shù)也在升高。故除老年化社會的影響外，潛在的藥源性帕金森綜合征患者正在不斷增多。

帕金森病程管理基本步驟

但目前，我們對于帕金森病僅能圍繞患者生活質量管理進行治療。對于早中期患者來說，醫(yī)生一般開具抗膽堿能藥物、DAs、金剛烷胺、MAO-BI、復方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等藥物。隨著病情的進展藥物作用逐漸減弱，長期服用會出現(xiàn)顯著的耐藥問題和其他副作用。

約50%的患者將在患病3-5年后出現(xiàn)“關期”顯著和異動癥顯著的情況，其中一小部分患者可采取神經(jīng)核毀損手術或腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）。一般來說，DBS手術需要在關期及異動癥嚴重時實施，單次手術費用約十余萬到三十余萬元人民幣。  

2023年4月11日第27個世界帕金森病日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院陳彪教授在接受神經(jīng)時訊的采訪中分享到：“對于PD的治療，臨床上仍以對癥治療為主。許多患者都在期盼奇跡的出現(xiàn)，希望這個病能完全治好，我覺得這個目前還很難達到?！钡J為早期診斷、阻斷疾病發(fā)展、改善功能、干細胞治療和基因治療等，將會是帕金森病未來研究的“著力點”。

雖然這條路還很長，但干細胞、基因治療在疾病修復、再生等方面的發(fā)展也在逐步得到行業(yè)認可，或許能夠發(fā)展成為患者期盼的長效對因治療途徑。

左旋多巴胺副作用明顯，干細胞療法重啟多巴胺分泌

從致病原因分析，目前大多數(shù)學者認為帕金森病是由于中腦黑質多巴胺能神經(jīng)細胞發(fā)生病變，導致多巴胺分泌數(shù)量明顯減少，從而阻礙了大腦對肌肉的指揮能力，而造成的一種神經(jīng)性病變。

補充多巴胺就成為一種常用疾病管理思路。左旋多巴胺是治療早期帕金森病的標準療法，也是該疾病治療中最有效的對癥藥物，全球服用患者比例高達75%。但大多數(shù)患者，隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產生運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥。長期服用該藥物引起的運動波動已經(jīng)成為帕金森治療最具挑戰(zhàn)的問題。

那如果通過補充獲得多巴胺不能產生理想效果，我們是否可以讓機體恢復自主產生多巴胺的能力呢？

干細胞療法成為破解當前局面的新思路。

2006年中山伸彌首次對小鼠體細胞導入4個轉錄因子重編程為干細胞狀態(tài)，并因此于2012年獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。2007年人類皮膚細胞被成功誘導為iPSC（誘導多能干細胞），此后iPSC療法陸續(xù)開始臨床研究。受此推動，各類干細胞療法IND注冊激增。

在帕金森干細胞療法研究領域，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology、Aspen Neuroscience、慧心醫(yī)谷、睿健醫(yī)藥、士澤生物、霍德生物、躍賽生物、等企業(yè)進入到創(chuàng)新研發(fā)中。其中，拜耳和慧心醫(yī)谷的對應管線進入了臨床試驗階段。

全球帕金森干細胞療法發(fā)展概況（部分）

iPSCs的定向誘導分化是目前較為常見的技術手段，目前僅慧心醫(yī)谷一家企業(yè)選擇采用iNSCs的技術研發(fā)路徑。整體而言，無論iPSC還是iNSC療法的開發(fā)思路均是將重新編程的干細胞定向分化為神經(jīng)前體細胞。

慧心醫(yī)谷在采訪中表示，公司之所以看好iNSC技術在帕金森細胞治療中的應用，一方面是因為iNSC分化周期相對較短，更適合產業(yè)化開發(fā)，是一種理想的可產業(yè)化種子干細胞；另一方面，該類細胞干性相對較弱，僅分化為神經(jīng)類細胞，致瘤風險相對較低，安全性相對較高。不僅如此，通過該技術原理拓展開發(fā)出的其他類型神經(jīng)前體細胞，還可為帕金森病以外的其他退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新治療手段和策略。

基于此分析，iNSCs針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的移植治療前景是值得期待的，有望成為中國科學家攻克干細胞治療底層關鍵技術的重要關鍵。

只分化為多巴胺能神經(jīng)元，無致瘤性，一年后仍有效

慧心醫(yī)谷成立于2021年，目前，公司已經(jīng)用定向誘導分化而成的iNSC前體在小鼠、猴等動物中進行了臨床試驗，印證了其定向誘導分化的iNSC-DAP只會表達成對治療有效的A9型多巴胺能神經(jīng)元，并在安全性和療效性方面取得積極結果。

慧心醫(yī)谷的技術是定向誘導的iNSC-DAP在體內能夠高度特異性的分化成多巴胺能神經(jīng)元。首先科學家團隊在小鼠帕金森模型中證實了該技術的有效性。隨后，在靈長類帕金森模型中證實iNSCs可以在體內自然分化為成熟神經(jīng)元，且在后續(xù)3個月未表現(xiàn)出成瘤風險。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，移植到非人靈長類紋狀體及黑質區(qū)域的iNSC-DAP可以在體內成熟，并分化表達為TH的A9型多巴胺能神經(jīng)元。而膽堿能神經(jīng)元CHAT、谷氨酸能神經(jīng)元VGlut1等去其他類型神經(jīng)元均為陰性，這表明移植入靈長類腦內的iNSC-DAP，在體內可以定向分化成熟為多巴胺能神經(jīng)元，并且?guī)缀醪粫l(fā)展為其他類型的神經(jīng)元。這對于后續(xù)技術規(guī)范和安全性評估來說，都是相當積極的信號。

在后續(xù)為期1年的病理組織觀察中，可以看到大量神經(jīng)元細胞維持在存活狀態(tài)，并且向紋狀體發(fā)出纖維投射。這說明新形成的神經(jīng)元的突觸能夠實現(xiàn)長距離投射，對該個體運動功能的改善將會是長期有效的。對應到個體的行為變化，該動物的病癥在移植后3個月得到明顯改善，且在后續(xù)一年中效果維持較好，個體活動量明顯增加。

基于以上動物模型研究，慧心醫(yī)谷將該管線積極推進到了臨床研究階段。本次全球首例人自體iNSC-DAP治療帕金森IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗）已通過宣武醫(yī)院倫理審查，并在國家衛(wèi)健委、食品藥品監(jiān)督管理局完成備案，宣武醫(yī)院神經(jīng)內科、神經(jīng)外科、放射與核醫(yī)學科、細胞治療中心、護理科等通力協(xié)作，順利完成手術移植。

本次IIT計劃入組患者10例，目前已進行了2年的基線隨訪。當前已完成2例患者的治療細胞樣本制備，正在進行完整的檢測和驗證，準備在近期進行該兩例患者的腦內移植，同步正在進行第三例患者的細胞樣本制備。

基于當前進展，公司計劃將于2024年啟動中美雙邊IND申請。未來也計劃基于當前自體干細胞療法的成果，延展至異體iNSC-DAP療法的工藝研究，將該技術發(fā)展成為一項可放大生產的帕金森病細胞治療制劑。

百億市場，還要從臨床痛點、患者需求出發(fā)

依據(jù)公開報道數(shù)據(jù)，2022年我國帕金森患者約為300萬。DBS作為中晚期患者的重要改善方式，我國目前累計僅3萬患者接受過該手術，市場滲透率1%。全球目前接受DBS手術的患者累計達到18萬人，相關醫(yī)療年收入約為540億元。

隨著該患者群體不斷增多，未來這一市場還將繼續(xù)擴展。預計2030年，我國中晚期患者數(shù)量將上升至250-350萬。針對該目標人群，未來異體iNSC-DAP的手術移植市場有望達到數(shù)百億元規(guī)模。

慧心醫(yī)谷將“臨床價值”和“患者受益”放在藥物開發(fā)思路的首位?！耙淮我浦玻L期有效”，這是公司成立以來孜孜追求的美好愿景。

作為全球首個iNSCs產業(yè)化項目，慧心醫(yī)谷已為其匹配了來自宣武醫(yī)院的豐富帕金森臨床病例?；趯χ虏C理的清晰研究，以及從減少藥物副作用、徹底治愈疾病出發(fā)的創(chuàng)新研究思路，公司如果能夠將iNSC-DAP手術得到完備驗證并開拓異體移植技術，未來將有機會打破帕金森傳統(tǒng)治療困境，“撬動”這一百億市場。

（原標題：全球首例iNSC-DAP帕金森干細胞療法自體移植，千萬患者都在期待的治愈手段）

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