21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 武瑛港 實(shí)習(xí)生 馬瑜欣 海南博鰲 報(bào)道“醫(yī)生想要什么樣的創(chuàng)新藥，藥物研發(fā)的初心是什么，我們?cè)撊绾慰创粋€(gè)藥物？只是在科學(xué)探索中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新東西嗎？其實(shí)醫(yī)生對(duì)藥物的需求和科學(xué)探索不太一樣，首先要經(jīng)過(guò)大量病例發(fā)現(xiàn)有些疾病治不了或很難治，存在臨床需求，進(jìn)而推動(dòng)醫(yī)生進(jìn)行科學(xué)研究?！苯?，在2023年西普會(huì)·第六屆醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)大會(huì)上，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部黨委書(shū)記、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院黨委書(shū)記劉連新在發(fā)表演講時(shí)表示。

劉連新強(qiáng)調(diào)，目前藥企研發(fā)與醫(yī)生對(duì)藥品的需求之間，仍然存在一定差別，如果可以使兩者更好地融合，這將為患者帶來(lái)更多獲益。

據(jù)劉連新梳理和分析，從政策背景一定程度上可以看出國(guó)家從醫(yī)療角度對(duì)創(chuàng)新藥的期許。2021年，CDE出臺(tái)了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，要求以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，那么這一價(jià)值如何衡量？從不同角度看，價(jià)值其實(shí)有所區(qū)別，例如某種罕見(jiàn)病藥，雖然全世界可能只有5000人使用，但對(duì)患者個(gè)人是最有臨床價(jià)值的。

【資料圖】

2022年，CDE出臺(tái)了《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行）》，2023年7月，CDE連發(fā)三份指導(dǎo)原則，均強(qiáng)調(diào)以患者為中心，過(guò)去的文件強(qiáng)調(diào)以臨床價(jià)值或者臨床需求為導(dǎo)向，現(xiàn)在國(guó)家開(kāi)始更加關(guān)注以患者為中心。

劉連新表示，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)是兩個(gè)學(xué)科，互相交融但并不相同，然而現(xiàn)在做藥品研發(fā)的科學(xué)家中，恰恰大多數(shù)都是生物學(xué)背景，而非醫(yī)學(xué)背景?！斑@就要考慮哪些藥品真正是臨床需要的，不能只是找到一個(gè)發(fā)病機(jī)制，提出治療靶點(diǎn)，然后就開(kāi)始研發(fā)藥物，經(jīng)過(guò)篩選驗(yàn)證、臨床前研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)而上市，但藥物上市的目的是什么？那就是真正有助于疾病治療，有助于患者疾病恢復(fù)。”

“這是一個(gè)閉環(huán)，只有完成閉環(huán)才能成為非常好的藥品，這也是藥物研發(fā)的初心，我們需要藥品從患者需求中來(lái)，最終也能反饋到患者治療中，這才是我們所講的醫(yī)學(xué)的本源，才是醫(yī)生對(duì)藥品研發(fā)的期許。雖然在研發(fā)上市過(guò)程中大多數(shù)藥都失敗了，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜?！眲⑦B新指出。

對(duì)于醫(yī)生的具體需求，劉連新舉例稱，2008年以前，幾乎沒(méi)有可以用于治療肝癌的藥物，肝癌患者都有肝硬化，給治療帶來(lái)困難，但是后來(lái)出現(xiàn)了索拉非尼以及更往后的二線治療等藥物，都為患者和醫(yī)生帶來(lái)了希望，雖然ORR緩解率仍然有限?！八匀绾卧谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，在治療中找到真正有效的藥物，這才是醫(yī)生最需要的?！?/p>

在國(guó)內(nèi)腫瘤領(lǐng)域，有待攻克的難題還有很多，據(jù)劉連新梳理，從中國(guó)、美國(guó)和日本抗腫瘤藥物研究來(lái)看，我國(guó)腫瘤治療仍有明顯差距。例如前列腺癌，美國(guó)和日本的五年生存率分別可以達(dá)到99%和100%，但中國(guó)只是超過(guò)60%；以及肝癌，中國(guó)五年生存率大約12.1%~14.2%，而日本是64%——同樣是亞洲人、黃種人?！耙灾袊?guó)目前的醫(yī)療體系，如果在癌癥篩查上沒(méi)有更大進(jìn)步，五年生存率的提高可能會(huì)很難?！?/p>

然而國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀似乎并不樂(lè)觀，靶點(diǎn)擁擠是當(dāng)前重要問(wèn)題。

根據(jù)劉連新提供的數(shù)據(jù)，從全世界來(lái)看，美國(guó)覆蓋的藥物靶點(diǎn)4282個(gè)，中國(guó)在研的管線3000多個(gè)，但覆蓋的靶點(diǎn)是786個(gè)，集中度比美國(guó)更高，說(shuō)明許多賽道太擁擠，同一靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

“藥物研發(fā)需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)承接臨床試驗(yàn)，但可能某一靶點(diǎn)根本沒(méi)有足夠的病人，其實(shí)再多的病人也做不了同一靶點(diǎn)的那么多藥，哪怕是me-better。現(xiàn)在最怕有人來(lái)找我們說(shuō)要做HER2、Trop2以及Claudin 18.2等靶點(diǎn)，每個(gè)人都說(shuō)藥很好，看了前期數(shù)據(jù)確實(shí)很好，但是會(huì)不會(huì)在申報(bào)的路上就死掉了呢？”劉連新指出。

那么藥企研發(fā)該如何真正回歸以患者為中心、推出醫(yī)生需要的藥物？

劉連新表示，選擇靶點(diǎn)是重要問(wèn)題，尤其是還有很多公司尚未進(jìn)入賽道的時(shí)候，那么是否有新的靶點(diǎn)可以探索，如何探索出中國(guó)患者自己的靶點(diǎn)？

據(jù)劉連新分析，其實(shí)非腫瘤領(lǐng)域也有很多機(jī)會(huì)，現(xiàn)在全球心血管疾病負(fù)擔(dān)很重，心血管疾病也是中國(guó)非常靠前的十大死因之一，但與國(guó)外不同的是，中國(guó)沒(méi)有真正屬于自己研發(fā)的降脂藥物。

據(jù)了解，他汀類藥物目前仍然是臨床上首選的基礎(chǔ)降脂藥物。隨著臨床研究證據(jù)的充實(shí)，進(jìn)一步確定新型降脂療法改善心血管事件結(jié)局的功能，患者可能會(huì)迎來(lái)更多治療選擇，而且目前大量靶向新途徑和致病性脂蛋白的治療措施正在蓬勃發(fā)展。

《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)·循環(huán)周刊》梳理發(fā)現(xiàn)，隨著人類遺傳學(xué)研究的進(jìn)步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術(shù)的發(fā)展，一些新型降脂治療靶點(diǎn)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，如脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL 3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。

劉連新進(jìn)一步表示，糖尿病則是更具前景的賽道，對(duì)于糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者，當(dāng)下缺少治療藥物，目前有數(shù)家公司都在推進(jìn)，已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床前階段，但大部分藥物都失敗了，如果國(guó)內(nèi)可以成功，這將是更大的市場(chǎng)，而且在加速老齡化趨勢(shì)下，這一藥品可能比腫瘤藥的前景更廣闊。

“罕見(jiàn)病更是有很多機(jī)會(huì)，無(wú)論藥品上市還是稅收都有很好的政策，而國(guó)內(nèi)藥企對(duì)罕見(jiàn)病研究較少的原因，可能就是出于價(jià)值考慮——到底是以患者為導(dǎo)向，還是臨床需求為導(dǎo)向。“但其實(shí)部分罕見(jiàn)病藥物需求很大，患者也能用得起，可以產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效應(yīng)?！眲⑦B新指出。

例如發(fā)病率約1/20萬(wàn)的罕見(jiàn)病淋巴管肌瘤?。↙AM），隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D（VEGF-D）濃度檢測(cè)建立診斷，能有效避免大部分LAM病患者的肺活檢或腎切除。近年還有研究表明，西羅莫司可以通過(guò)阻斷mTOR下游激酶的活化，發(fā)揮特異的mTOR靶點(diǎn)抑制作用，因此被認(rèn)為對(duì)LAM治療有效。

據(jù)了解，中國(guó)科大附一院在安徽率先開(kāi)設(shè)呼吸罕見(jiàn)病門(mén)診，同時(shí)聯(lián)合多個(gè)學(xué)科開(kāi)展呼吸罕見(jiàn)病多學(xué)科門(mén)診服務(wù)（MDT），現(xiàn)已確診LAM病30余例以及BHD綜合征等罕見(jiàn)病近百例。

除了從賽道角度分析，對(duì)于藥物研發(fā)問(wèn)題，劉連新指出，在一個(gè)通路上，藥物研發(fā)的進(jìn)步可能是逐漸的，而非一蹴而就，那么如何探索推動(dòng)持續(xù)進(jìn)步、如何找到更好的藥物來(lái)替代，這也是行業(yè)各方需要持續(xù)關(guān)注的。

“以小分子CDK抑制劑為例，這類藥品最早用于血液系統(tǒng)疾病，CDK4和CDK6抑制劑一起用，但發(fā)現(xiàn)CDK6對(duì)患者副作用大，就單獨(dú)篩選出CDK4的抑制劑，之后又發(fā)現(xiàn)會(huì)與白介素產(chǎn)生更多的副作用，就又找到CDK2抑制劑?！眲⑦B新表示。

“其實(shí)創(chuàng)新藥品的研發(fā)，患者需求才是真正的內(nèi)驅(qū)力，要以患者為核心，才能有所突破。另外，中國(guó)的創(chuàng)新藥要想真正走出去，還是要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，提高轉(zhuǎn)化水平，由我們自己找到的驅(qū)動(dòng)基因去發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)和推進(jìn)臨床試驗(yàn)，不能再做me-better或者me-too了，就像任何一個(gè)藥企都只是以上市為目標(biāo)，而不是以上市為終點(diǎn)。”劉連新強(qiáng)調(diào)。

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