裴端卿課題組科研團隊合影。本版圖片/受訪者供圖

研究者正向細胞中加入“魔法藥水”。所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準調節(jié)細胞染色質“密碼串”上的狀態(tài)。

尋找實現“返老還童”的途徑，幾乎貫穿整個人類歷史。當代生物學研究者的實驗室里，這一夢想或將成為現實。

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(下稱中科院廣州生物院)研究院裴端卿及其團隊，經過5年時間，研究通過化學方式，誘導細胞回到年輕狀態(tài)的方法。實驗中，通過制備“魔法藥水”，給實驗細胞“洗澡”，改變其化學結構，就能控制細胞命運轉變方向。

生物學界認為，裴端卿的研究雖仍在實驗階段，但具有重要的現實意義。目前，相關研究成果論文已經在國際細胞學核心期刊發(fā)表。

技術手段逆回至干細胞狀態(tài)

在中科院廣州生物院的研究團隊看來，要尋找實現“返老還童”，首先需要明確人類衰老的原因，以及內在原理。

根據裴端卿的說法，人體所有的細胞，都是由干細胞發(fā)育而來。目前的研究認為，人體的生理性衰老，是由包括干細胞衰退、DNA退化、衰老基因活躍等綜合影響的結果。

由于干細胞具有無限增殖和多向分化能力，充滿生機和可塑性，在裴端卿團隊看來，干細胞無異于“初生的嬰兒”。在此基礎上，如果能夠將各種細胞，通過技術手段逆轉回到類似于干細胞的狀態(tài)，變成“誘導多能干細胞(iPS cell)”，則可實現生理上的“返老還童”。

裴端卿介紹，除此之外，誘導多能干細胞，可以用于再生新的組織和器官，為疾病治療和再生醫(yī)學提供“種子”細胞來源。

實際上，在此之前，國際生物學界曾在這條道路上進行探索。2012年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主，日本生物學家山中伸彌，曾于2006年帶領研究團隊，發(fā)現誘導小鼠細胞“變身”為胚胎干細胞的方法。

中科院廣州生物院介紹，山中伸彌的方法，是通過病毒載體將4個基因導入小鼠的成體細胞，進而使之轉變?yōu)榕咛ジ杉毎?。此方法得到的干細胞，可以避免免疫排斥問題，用以制備自體來源的各種組織和器官，被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”，導入的4個基因，則被稱為“山中伸彌因子”。

不過，“山中伸彌方法”利用病毒載體進行基因運送，具有潛在致癌隱患，臨床應用或有風險。此后，學界利用化學小分子替代“山中伸彌因子”，但依然存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。

通過“魔法藥水”給細胞“洗澡”

面對“山中伸彌方法”的不足，在前人研究基礎上，2013年起，中科院廣州生物院裴端卿團隊，開始嘗試新的解決方法。

裴端卿介紹，成體細胞之所以無法回到干細胞狀態(tài)，是因為被轉錄因子鎖住，如果沒有密碼，則無法前行。例如，開放染色質位點周圍有AP-1及ETS等轉錄因子守住;在胚胎干細胞中，則有OCT,SOX和KLF 等轉錄因子守住。

“實際上，細胞的‘返老還童’，就是開放到關閉，關閉再到開放的更替過程。”裴端卿說，通過進一步對單個小分子藥物“解鎖”密碼的機制進行研究，團隊成員發(fā)現，關鍵小分子Brdu，可以直接作用于DNA結構本身，進而調節(jié)染色質密碼狀態(tài)。

“Brdu是一個簡單的核苷類似物，可以推動細胞命運的逆轉，為開發(fā)更加高效、簡單地用于細胞‘返老還童’的小分子提供突破口。”裴端卿說。

這不是裴端卿及其團隊第一次發(fā)現這樣的“關鍵小分子”。早在2009年，裴端卿實驗室證實維生素C可提高細胞命運逆轉效率，從原來的萬分之一提高到10%，從而抵抗衰老。這一實驗成果被選為封面文章，刊登在《Cell stem cell》雜志，這是來自中國的相關科研成果第一次獲此殊榮。此外，裴端卿團隊有關尿液轉化效率的研究成果，也被Nature官網作為頭條新聞，被廣泛傳播。

5年的研究，裴端卿團隊通過化學方法制備干細胞，為優(yōu)化制備途徑提出新的視角和解決方案。裴端卿說，這種化學方法，可以理解為制備一套“魔法藥水”，為細胞“洗澡”。經過這一過程后，多種體細胞類型便能變成干細胞。

解鎖細胞命運“密碼”

裴端卿的制備方法，被稱為“化合物誘導干細胞多能性”，英文簡稱CIP。這一方案，需要用兩種不同的“藥水”依次給細胞“洗澡”，相比較前人采用的方案，更加簡單、高效，所需的初始細胞量更加少。更重要的是，這一方法可以實現多種體細胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細胞。

“魔法藥水”如何讓成體細胞回到胚胎發(fā)育早期的干細胞狀態(tài)?裴端卿介紹，在個體中，所有的細胞都擁有同樣的染色質，之所以會形成形態(tài)各異、功能不同的各種細胞，是因為細胞在發(fā)生可識別的形態(tài)變化之前，就因受到約束，而向特定方向分化。這種約束，決定細胞未來的發(fā)育結果。

裴端卿團隊研究發(fā)現，這種約束細胞形態(tài)變化的“指令”，來自于細胞核內部的染色質狀態(tài)。細胞染色質的開放與關閉，構成決定細胞命運的狀態(tài)，“這種情況，就猶如計算機二進制的‘密碼串’，進而將細胞‘鎖’在特定狀態(tài)。”

所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準調節(jié)細胞染色質“密碼串”上的狀態(tài)。在過程上，首先采用一組藥物將體細胞命運狀態(tài)“解鎖”，進而采用另一組藥物，將細胞命運驅動到多能干細胞狀態(tài)，進而實現細胞的“返老還童”。

“由于沒有引入外源基因，這一方法操作簡便、誘導過程條件均勻、所有成分明確、標準化，將為干細胞應用提供安全、高效的制備方法”，裴端卿說，新的制備方法，將具有廣闊的市場應用前景。與此同時，還將為開辟藥物誘導細胞命運轉變提供新方向，“推動干細胞及再生醫(yī)學的發(fā)展，服務于我國的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)”。

■ 聲音

專家：廣泛應用后具有重要意義

多名生物學專家指出，盡管裴端卿團隊的研究，目前仍在實驗室階段，距離實際應用尚有距離，但仍然具有重要意義。

中科院上海藥物研究所研究員、國家新藥篩選中心副主任謝欣針對裴端卿的方法評論說，這一研究方法，與常規(guī)的誘導方法有顯著區(qū)別，即藥物小分子直接整合入DNA，重塑染色質結構，從而改變基因表達，“這是一個全新的機制”。除此之外，裴端卿的極大提高誘導的效率，使化學誘導有望成為誘導多能干細胞的常規(guī)方法。

謝欣說，“魔法藥水”的研究機制，可以指導后續(xù)研究者有目標地設計化合物小分子，來改變染色質結構，從而更加優(yōu)化誘導體系，廣泛應用后，將“使我國在這一領域處于世界領先的地位”。

新京報記者從中科院廣州生物院獲悉，目前，相關成果已經于2018年4月6日零時，在線發(fā)表在國際干細胞權威雜志Cell Stem Cell(細胞·干細胞)上。(記者 王煜)

關鍵詞： 中科院 科學家 細胞