“即便《我不是藥神》中那款所謂‘靶向神藥’的原型格列衛(wèi)，患者使用5年后也會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。”中國(guó)工程院院士、腫瘤病因?qū)W家程書(shū)鈞說(shuō)，若干年來(lái)，人們希望以基因?yàn)榫€(xiàn)索“鉗制”腫瘤，似乎難以長(zhǎng)效。“看到巨大的進(jìn)步，以為腫瘤要攻破了，幾年后卻會(huì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法有限。”

追蹤基因到底能不能接近到腫瘤發(fā)生的“真相”?用基因檢測(cè)、靶向治療的方法，究竟有沒(méi)有可能在未來(lái)“治本”?如果追蹤基因繞了遠(yuǎn)路，那么有沒(méi)有什么捷徑呢?

近日，香山會(huì)議召開(kāi)第645次學(xué)術(shù)會(huì)議，議題為“后基因組時(shí)代與腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”。研討腫瘤多學(xué)科治療的新技術(shù)和可能的未來(lái)。

基因突變不一定“癌變”

“癌變”細(xì)胞會(huì)發(fā)生基因突變，但有基因突變的細(xì)胞，并不一定發(fā)生癌變。

為了弄清楚什么導(dǎo)致了“癌變”，必須先摸清腫瘤細(xì)胞的基因組有什么特點(diǎn)，美國(guó)重大科研項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”(The Cancer Genome Atlas，TCGA)2006年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)耗資1億美元，但幾經(jīng)追資，經(jīng)費(fèi)支出遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)算。對(duì)33種共1萬(wàn)例人腫瘤樣本進(jìn)行基因測(cè)序分析，最終來(lái)自16個(gè)國(guó)家的科學(xué)家們相互協(xié)作發(fā)現(xiàn)了近1000萬(wàn)個(gè)癌癥相關(guān)突變。

“他們最終確定發(fā)現(xiàn)了299個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因。”程書(shū)鈞說(shuō)，但是臨床上，人們卻發(fā)現(xiàn)了“捉摸不定”的問(wèn)題，同一類(lèi)型腫瘤的不同人，基因突變差異很大;甚至同一患者的同一腫瘤內(nèi)部的不同細(xì)胞之間，基因突變也有差異。

如果癌癥驅(qū)動(dòng)基因是“癌變”與否的決定性因素，又怎么能存在殊途同歸呢?腫瘤基因突變學(xué)說(shuō)遭遇挑戰(zhàn)。

靶向抗癌藥格列衛(wèi)正是由于對(duì)抗染色體DNA易位所造成的細(xì)胞的“異變”才奏效，但對(duì)它的抗藥性的產(chǎn)生，說(shuō)明會(huì)出現(xiàn)新的變異細(xì)胞，想辦法“逃”出了格列衛(wèi)阻控的通道。

“如果從根源上全面認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和演進(jìn)轉(zhuǎn)歸，難以在時(shí)間和空間上鎖定治愈腫瘤的關(guān)鍵。”程書(shū)鈞說(shuō)。

“目前有近百個(gè)分子靶向藥物是基于基因相關(guān)的細(xì)胞癌變機(jī)制研發(fā)出來(lái)，已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京市腫瘤防治研究所分子腫瘤學(xué)研究室呂有勇教授說(shuō)，但這些研究結(jié)論是建立在有限的基因分析基礎(chǔ)上。

蛋白質(zhì)檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)

如果說(shuō)基因是一把“鑰匙”，蛋白質(zhì)更像一把“鎖”——基因需要通過(guò)蛋白質(zhì)的作用，才能打開(kāi)“門(mén)”看個(gè)究竟。然而，問(wèn)題是，蛋白質(zhì)這把“鎖”，有很多把“鑰匙”能夠打開(kāi)。

那么，研究可不可以從更直接的“鎖”入手?

“蛋白質(zhì)更加下游，離結(jié)果更近。”國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心教授秦鈞說(shuō)，作為生命的直接執(zhí)行者，蛋白質(zhì)和基因相比在醫(yī)學(xué)上應(yīng)有更大的優(yōu)勢(shì)。

蛋白質(zhì)組學(xué)的概念1994年誕生，但是名氣和普及度不如基因組學(xué)。

“在檢測(cè)技術(shù)上，蛋白質(zhì)存在很大的難度。”秦鈞分析其中的原因，由于蛋白質(zhì)不像DNA可以擴(kuò)增，其大規(guī)模檢測(cè)一直充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。

高通量DNA測(cè)序儀的發(fā)明使得對(duì)單個(gè)基因組的檢測(cè)從13年變成了現(xiàn)在的不到半小時(shí)，速度的指數(shù)倍提升成就了今天基因測(cè)序技術(shù)的大規(guī)?？茖W(xué)研究、臨床使用。和基因檢測(cè)類(lèi)似，更高效的色譜—質(zhì)譜儀的應(yīng)用和蛋白組樣本制備的完善，從2013年開(kāi)始，讓人們獲得了檢測(cè)蛋白組的手段和工具。

“對(duì)于生物樣本的蛋白檢測(cè)，需要一下子檢測(cè)1萬(wàn)多個(gè)蛋白質(zhì)。”秦鈞說(shuō)，而實(shí)現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)大量的樣本，才能夠使蛋白質(zhì)組技術(shù)真正得到應(yīng)用。

高通量、大規(guī)模、準(zhǔn)確性，是檢測(cè)技術(shù)能夠落地臨床應(yīng)用的必備“三寶”。“今天，蛋白質(zhì)組學(xué)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)各類(lèi)生物樣本的高通量、大規(guī)模的準(zhǔn)確檢測(cè)，可以描繪出萬(wàn)種蛋白質(zhì)的精細(xì)變化，包括表達(dá)、修飾、定位、相互作用的高維度圖譜。”秦鈞說(shuō)。

有了檢測(cè)數(shù)據(jù)之后，如何集納分析，獲取有效信息呢?“我們配備了天河二號(hào)計(jì)算機(jī)，用于生物信息的大數(shù)據(jù)分析。”秦鈞說(shuō)。

至此，蛋白質(zhì)檢測(cè)成為繼基因測(cè)序之后，可能揭示腫瘤細(xì)胞發(fā)生機(jī)制的另一個(gè)路徑。中國(guó)人類(lèi)蛋白組計(jì)劃也于2014年啟動(dòng)，花了大量的時(shí)間做應(yīng)用前的摸索工作。

“我們已經(jīng)擁有了十大惡性腫瘤蛋白組變化的地形圖，掌握了腫瘤信號(hào)通路和潛在治療靶點(diǎn)等第一手準(zhǔn)確信息。”秦鈞說(shuō)，基因組在出生篩查、疾病風(fēng)險(xiǎn)等“先天”決定因素的判斷方面取得了成功，蛋白質(zhì)組會(huì)在判斷“后天”因素蛋白組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。

腫瘤的“隱秘”可被刺探

“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶本身有些變異的基因不再編碼‘有用’蛋白，仿佛被‘遺棄’了。”秦鈞說(shuō)，用蛋白質(zhì)層面的檢測(cè)方法他們發(fā)現(xiàn)了腫瘤患者身體里此前從未觀察到的現(xiàn)象。

人們一直認(rèn)為，腫瘤原發(fā)灶是“萬(wàn)惡之源”，多種治療方法均以原發(fā)灶為“靶子”，很可能并沒(méi)瞄準(zhǔn)“重點(diǎn)”。“有時(shí)候，癌旁組織中的‘有用’蛋白，反而異?；钴S了。”秦鈞說(shuō)，真正要打擊的可能應(yīng)該是“前鋒”，它們正在患者體內(nèi)“攻城略地”。“但這些目前還僅僅是猜測(cè)，需要進(jìn)行更深入的機(jī)理研究，才能有所明確。”

“我們還發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)蛋白分子分型，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)病人的預(yù)后情況。”秦鈞說(shuō)，畫(huà)出健康組織的像和腫瘤組織的像，通過(guò)比較找到不同類(lèi)型腫瘤的區(qū)別，然后依據(jù)治療情況，找出對(duì)應(yīng)關(guān)系。

從2012年開(kāi)始，秦鈞團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京腫瘤醫(yī)院沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)開(kāi)始大規(guī)模胃癌樣品分析，給彌漫型胃癌“畫(huà)像”。他們從2451例胃癌樣品中篩選出滿(mǎn)足研究要求的83例癌和配對(duì)的癌旁組織樣本，將彌漫型胃癌分為3個(gè)與生存、預(yù)后和化療敏感性密切相關(guān)的分子亞型。

三種“畫(huà)像”的彌漫型胃癌患者，就像三種不同的“人格”，在術(shù)后化療效果和生存時(shí)間長(zhǎng)短上有明顯差異。“這項(xiàng)研究通過(guò)蛋白質(zhì)組的高精度分辨，發(fā)現(xiàn)了與預(yù)后相關(guān)的分子分型。下一步針對(duì)不同類(lèi)型的彌漫型胃癌，或者其他類(lèi)型的腫瘤，我們就可以嘗試做精準(zhǔn)的診斷和治療。”秦鈞說(shuō)。

“蛋白質(zhì)組技術(shù)近年取得了突破性進(jìn)展。”秦鈞表示，現(xiàn)在通常在6小時(shí)內(nèi)就可以定量到8000個(gè)以上的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，與細(xì)胞內(nèi)實(shí)際表達(dá)的蛋白種類(lèi)相當(dāng)，而檢測(cè)精度也大幅提升，樣本數(shù)量可以低至含10000個(gè)細(xì)胞、大約幾個(gè)立方毫米的組織即可。已經(jīng)能夠達(dá)到臨床要求。

未來(lái)，在建立以醫(yī)院、蛋白質(zhì)檢測(cè)機(jī)構(gòu)、大數(shù)據(jù)分析機(jī)構(gòu)為組成部分的聯(lián)合體的基礎(chǔ)上，可以實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究，臨床前研究和臨床轉(zhuǎn)化的無(wú)縫連接。

用蛋白質(zhì)作為“刺探”腫瘤“大本營(yíng)”的工具會(huì)不會(huì)事半功倍，還有待時(shí)間的檢驗(yàn)。目前，“中國(guó)人類(lèi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃”選擇了肝癌、胃癌、肺腺癌等十余種腫瘤作為研究對(duì)象，檢測(cè)數(shù)據(jù)采集已基本完成，陸續(xù)進(jìn)入數(shù)據(jù)分析和成果產(chǎn)出階段。肝癌、胃癌已經(jīng)取得階段性成果，未來(lái)，蛋白質(zhì)組可以像基因組一樣用于臨床治療的判斷依據(jù)，或許為個(gè)體化治療、精確性治療、靶向治療等新的治療手段，提供更有效的治療策略和治療思路。

關(guān)鍵詞：