以下文章來源于 21 新健康 ，作者朱萍

【資料圖】

編 輯丨徐旭

圖 源丨圖蟲

近日，美國一家知名的癌癥研究和治療機(jī)構(gòu)希望城市發(fā)布了一份引發(fā)熱議的報(bào)告。報(bào)告中稱，研究人員成功研發(fā)出一種含有 AOH1996 分子的藥物，其在臨床前研究中表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺滅所有惡性腫瘤的能力，同時(shí)對(duì)健康細(xì)胞無害。該藥物已在希望城市開始人體 I 期臨床試驗(yàn)，并在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上以論文形式發(fā)布。

該消息一出就引發(fā)了國內(nèi)外廣泛關(guān)注。不過，盡管 AOH1996 的研究結(jié)果看似令人鼓舞，但業(yè)內(nèi)多位專家以及創(chuàng)新藥企科學(xué)家在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)均表示，這離實(shí)際進(jìn)入臨床治療還有很遠(yuǎn)的距離。一位創(chuàng)新藥企科學(xué)家向 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱，癌癥異質(zhì)性是癌癥治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，每種癌癥、甚至同一癌癥患者體內(nèi)的不同腫瘤細(xì)胞，都可能有不同的生物標(biāo)記和信號(hào)通路。因此，即使 AOH1996 在臨床前研究中顯示出對(duì)所有實(shí)體瘤的殺傷力，也不能確定其在真實(shí)世界中的效果。

目前，不少專家對(duì) AOH1996 持謹(jǐn)慎態(tài)度。北大醫(yī)學(xué)部一位教授向 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，其在查閱學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有 AOH1996 在臨床前研究的文獻(xiàn)痕跡，猜測(cè)其中可能存在一定的宣傳噱頭。另有創(chuàng)新藥企董事長(zhǎng)表示，AOH1996 值得關(guān)注，但是否能夠完成臨床試驗(yàn)和上市仍有待觀察和驗(yàn)證。

據(jù)悉，AOH1996 是一款用來遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子 PCNA ( 增殖細(xì)胞核抗原 ) 抑制劑。PCNA 僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有 4200 多種，從 2001 年第一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有 42 種成藥。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) ( CSCO ) 創(chuàng)始人及監(jiān)事長(zhǎng)馬軍教授也指出，該藥仍處美國的臨床試驗(yàn)前期，雖然可對(duì)抗泛腫瘤細(xì)胞，但僅是前期臨床試驗(yàn)，還要進(jìn)行二、三期和確定臨床試驗(yàn)才能證實(shí)。PCNA 只是其中一個(gè)靶點(diǎn)，離成藥還有很長(zhǎng)時(shí)間。

" 殺死所有實(shí)體惡性腫瘤 "？

8 月 1 日，一份報(bào)告引發(fā)廣泛關(guān)注。

美國最大的癌癥研究和治療組織之一希望城市發(fā)布公告稱，研究人員開發(fā)了一種含有 AOH1996 分子的藥物，在臨床前研究中似乎可以消滅所有實(shí)體瘤，同時(shí)保持健康細(xì)胞不受傷害。

目前，這種研究性化療藥物正在希望城市進(jìn)行人體 I 期臨床試驗(yàn)，已有的研究結(jié)果已經(jīng)以論文的形式發(fā)表在了《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上。

AOH1996 以 1996 年出生的印第安納州癌癥患者 Anna Olivia Healey 的名字命名。Anna 在 9 歲時(shí)死于神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在她生命的末期，其父親希望為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療做一些貢獻(xiàn)，因此向希望城市的研究人員 Malkas 的實(shí)驗(yàn)室捐贈(zèng)了 25000 美元。

Anna 最終不幸離世，但其父母建立的基金會(huì)籌措的資金促成了代表著希望城市 20 多年研究巔峰的 AOH1996 的研制。

基因組不穩(wěn)定性是許多癌癥發(fā)生發(fā)展的源頭。DNA 異常或損傷可引起 S 期 DNA 無法修復(fù)，中心體異位擴(kuò)增，紡錘體組裝檢查點(diǎn)異常，導(dǎo)致復(fù)雜的染色體重排，包括基因丟失、擴(kuò)增和易位，最終引起腫瘤的基因異質(zhì)性。

希望城市研發(fā)出的 AOH1996 則是一款用來遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子 PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）抑制劑。研究人員在 70 多種癌細(xì)胞系和幾種正常對(duì)照細(xì)胞中測(cè)試了 AOH1996，發(fā)現(xiàn) AOH1996 通過破壞正常細(xì)胞生殖周期來選擇性殺死癌細(xì)胞。AOH1996 的作用目標(biāo)是 DNA 的轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突，防止 DNA 受損的細(xì)胞在 G2/M 期分裂、有缺陷的 DNA 在 S 期復(fù)制。

Malkas 在解釋 AOH1996 作用原理時(shí)表示，"PCNA 就像一個(gè)包含多個(gè)登機(jī)口的主要航空公司航站樓樞紐。數(shù)據(jù)表明 PCNA 在癌細(xì)胞中發(fā)生了獨(dú)特的改變，這一事實(shí)使我們能夠設(shè)計(jì)一種僅針對(duì)癌細(xì)胞中 PCNA 形式的藥物。我們的抗癌藥就像暴風(fēng)雪關(guān)閉了一個(gè)主要的航空樞紐，關(guān)閉了所有進(jìn)出的航班，只留下攜帶癌細(xì)胞的飛機(jī)。"

希望城市給出的試驗(yàn)對(duì)比圖顯示，未經(jīng)處理的癌細(xì)胞和經(jīng)過 AOH1996 處理的癌細(xì)胞數(shù)量差異顯著。AOH1996 導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡 / 凋亡，但它并沒有中斷健康干細(xì)胞的生殖周期。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，AOH1996 使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致 DNA 或染色體損傷的化學(xué)制劑的影響，例如化療藥物順鉑，這表明 AOH1996 可能成為聯(lián)合療法以及開發(fā)新化療藥物的有效工具。

目前，希望城市稱 AOH1996 已被證實(shí)在乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細(xì)胞的臨床前研究中取得成效。

" 抗癌神藥 " 是否真存在？

癌癥是全球主要死亡原因之一。2022 年 2 月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)為我國 2016 年癌癥負(fù)擔(dān)情況）。數(shù)據(jù)顯示，2016 年，我國新增癌癥患者 406.4 萬例，新增癌癥死亡患者 241.35 萬例。

快速增長(zhǎng)的癌癥患病數(shù)據(jù)讓癌癥治療成為備受關(guān)注的話題。上述創(chuàng)新藥企科學(xué)家在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道的記者采訪時(shí)表示，目前在臨床上得到證明可以殺死腫瘤的方式只有化療、免疫、靶向三種。

化療藥是一類能直接殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的藥物，它針對(duì)的是生長(zhǎng)增殖快的細(xì)胞，但是它在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此化療藥物都會(huì)有副作用。

免疫治療的作用對(duì)象不是癌細(xì)胞，而是免疫細(xì)胞，這類藥物激活針對(duì)癌細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，然后讓大量活躍的免疫細(xì)胞成為抗癌武器，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。但是被激活的免疫細(xì)胞除了攻擊癌細(xì)胞，也有可能攻擊自身正常細(xì)胞，產(chǎn)生暫時(shí)的自身免疫疾病。

靶向治療針對(duì)的是癌細(xì)胞上特定的靶點(diǎn)，比如某個(gè)特有的基因突變。靶向治療可以精準(zhǔn)破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的基因通路或營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，所以理論上靶向藥物只會(huì)抑制癌細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害。靶向治療需要進(jìn)行基因檢測(cè)才能明確靶向治療的獲益人群，同時(shí)由于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化，靶向藥物也可能在一段時(shí)間后出現(xiàn)耐藥。

然而，目前國內(nèi)專家對(duì)于 AOH1996 這種聲稱可以殺死所有實(shí)體惡性腫瘤的靶向藥物仍持懷疑態(tài)度。

腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，可使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲與轉(zhuǎn)移、藥物敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和靶向藥物的發(fā)現(xiàn)發(fā)展讓人們看到了戰(zhàn)勝腫瘤的希望，然而異質(zhì)性的存在又讓腫瘤治療陷入了難以攻克的困境。

下一代測(cè)序（next-generation sequencing, NGS）對(duì)諸如惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、胰腺癌、卵巢癌等的腫瘤異質(zhì)性的分析證實(shí)了腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆，不同患者可能存在通用克隆型，不同癌種的克隆型數(shù)目不等。

基于腫瘤的異質(zhì)性，上述創(chuàng)新藥企科學(xué)家對(duì) " 殺死所有實(shí)體腫瘤的藥物 " 這一說法提出質(zhì)疑，并且表示此類藥物 " 估計(jì)不存在 "。

目前，在動(dòng)物模型驗(yàn)證藥物可行性后，AOH1996 也已進(jìn)入 I 期臨床試驗(yàn)階段，官網(wǎng)也正在招募對(duì)于 I 期臨床試驗(yàn)感興趣的個(gè)人。根據(jù)美國臨床試驗(yàn)資料庫的數(shù)據(jù)顯示，這個(gè)階段的試驗(yàn)預(yù)期在 2024 年 3 月底前結(jié)束。

缺少藥物在真實(shí)患者身上的使用數(shù)據(jù)的同時(shí)，國內(nèi)一些專家還對(duì)于 AOH1996 的學(xué)術(shù)研究支撐產(chǎn)生了質(zhì)疑。有專家在接受采訪時(shí)表示，雖然 AOH1996 涉及的原理是存在的，但是在查閱了 pubmed 后發(fā)現(xiàn)，AOH1996 沒有任何臨床前研究的文獻(xiàn)痕跡。

" 所以對(duì)這個(gè)藥本身，我是存疑的，除非它還有其它的名字。AOH1996 是一個(gè)噱頭的可能性比較大。" 北大醫(yī)學(xué)教授向 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。

一直以來，新藥的研發(fā)都是萬里征途。在完成了系統(tǒng)的臨床前研究后，需要 5 至 7 年的時(shí)間完成 I 期至 III 期的臨床試驗(yàn)。在完成了這三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)后，需要對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，證明藥物安全有效，確保新藥質(zhì)量可控。在滿足以上要求后，藥品上市許可持有人，也就是藥企或者研發(fā)機(jī)構(gòu)，才能向藥監(jiān)部門提交新藥上市申請(qǐng)。而獲得上市許可和進(jìn)行藥物上市后監(jiān)測(cè)，往往也需要 3 至 5 年的時(shí)間。

由此可見，藥物的研發(fā)是一項(xiàng)周期長(zhǎng)、投資高、風(fēng)險(xiǎn)大的系統(tǒng)工程，每一個(gè)環(huán)節(jié)都不能有半點(diǎn)錯(cuò)誤。新藥研發(fā)的道路上步步荊棘，最終可以成功投入使用的藥物少之又少。

而目前，AOH1996 才進(jìn)入到測(cè)試藥物的安全性和推薦使用劑量的 I 期臨床試驗(yàn)階段，未來的道路還很漫長(zhǎng)。在抗癌藥物研發(fā)的過程中從不缺少帶來希望又默默消失的藥物。

對(duì)此，上述藥企董事長(zhǎng)也表示："‘殺死所有實(shí)體腫瘤的藥物’更像‘標(biāo)題黨’吸引關(guān)注。目前 AOH1996 還停留在臨床前研究，值得我們關(guān)注，但是離臨床試驗(yàn)和上市還很遠(yuǎn)。"

SFC

本期編輯 劉雪瑩 實(shí)習(xí)生 譚雅涵

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