在鼓勵創(chuàng)新、加速審評審批、加快臨床急需藥物上市等一系列政策的支持下，中國境內(nèi)過去七年間共批準上市了超300款新藥，大大增加了創(chuàng)新藥的供給。不僅如此，境外創(chuàng)新藥在中國落地的“時差”也在不斷收窄，加速進入中國市場以滿足腫瘤、罕見病等領(lǐng)域未被滿足的臨床需求。

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在類型和數(shù)量眾多的創(chuàng)新藥中，PD-(L)1藥物無疑是最受關(guān)注的那一個。一方面，PD-(L)1藥物作為革命性的腫瘤治療手段，對多種腫瘤的臨床治療以及患者需求的滿足都產(chǎn)生了深遠影響，催生出了一個數(shù)百億美元級別的市場；另一方面，眾多的PD-(L)1藥物賽道玩家在各自產(chǎn)品的臨床價值和商業(yè)價值挖掘方面都使出了渾身解數(shù)，激烈且充分的市場競爭也讓患者從中得到了最大程度的臨床獲益。

目前，中國龐大的腫瘤患者群體能夠享受到幾乎是全球最低價格的PD-(L)1藥物，這種局面的出現(xiàn)自然離不開國產(chǎn)PD-(L)1藥物蜂擁上市和價格競爭的推動作用。與此同時，進口PD-(L)1藥物雖然出于全球價格體系的緣故并沒有以“大幅降價”的方式進入國家醫(yī)保目錄，但是外資藥企也在積極通過慈善援助等措施，來滿足因支付問題而被限制的患者對于進口創(chuàng)新藥的需求。這些動作的背后充分考驗著外資藥企的競爭智慧，直接影響著自家產(chǎn)品能否在加速走向白熱化的PD-(L)1市場中脫穎而出。

價格破局，真正提高患者可及性

自2018年6月納武利尤單抗（O藥）引領(lǐng)PD-(L)1藥物首次登陸中國至今，國內(nèi)批準上市的PD-(L)1藥物已達16款。國內(nèi)PD-(L)1藥物的市場格局在百花齊放和無序內(nèi)卷的驚喜與失意交替中演變，給患者帶來了更多、更優(yōu)的治療選擇。

國內(nèi)已上市的16款PD-(L)1藥物

PD-(L)1藥物在臨床指南中通常被建議用滿兩年。如果按照定價購買，每月動輒數(shù)萬元的費用對中國絕大多數(shù)患者來說都是巨大的經(jīng)濟負擔，很多患者迫于經(jīng)濟壓力也無法完成整個治療方案。

最早獲批的4款國產(chǎn)PD-1藥物（特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗）目前都采用降價談判進入國家醫(yī)保目錄的方式去爭取市場，也為更大的患者群體提供了實惠。

盡管價格親民，但是4款已納入醫(yī)保的國產(chǎn)PD-(L)1醫(yī)保覆蓋的適應(yīng)癥范圍相對有限，小細胞肺癌（SCLC）、頭頸部鱗癌、腎癌等瘤種均未被覆蓋，非小細胞肺癌（NSCLC）新輔助/輔助用藥場景也不在醫(yī)保報銷范圍之內(nèi)。對于這類患者群體，幾家外資藥企也在積極地從多維度提高進口PD-(L)1藥物的支付可及性。

首先也是最重要的，即通過患者援助項目（Patient Assistance Project，PAP）降低價格來提升患者的支付能力。兼顧著維持全球價格體系平衡的壓力，外資藥企也在積極地與中華慈善總會等多方合作不斷優(yōu)化PAP項目以實現(xiàn)藥品援助的高效落地，希望能夠突破重圍。

以剛剛更新PAP方案的PD-L1抗體阿替利珠單抗（泰圣奇，T藥）為例，首次援助“2+3”不變，患者自費2個療程，即可獲得3個療程的阿替利珠單抗援助；后續(xù)援助升級為“2+X”即患者只需再自費2個療程阿替利珠單抗，就可以獲得持續(xù)的阿替利珠單抗治療直至患者出現(xiàn)疾病進展（但患者累計使用阿替利珠單抗最多不超過24個月），獲得了兜底的援助保障。新的PAP方案落地后，如果患者治療滿兩年，年自付金額將從13.12萬元降至為6.56萬元，極大地減輕了患者長期足量足療程使用阿替利珠單抗的經(jīng)濟負擔，真正從支付端提高了患者對阿替利珠單抗的可及性。

值得注意的是，慈善援助是與藥物獲批的適應(yīng)癥相掛鉤的。本次阿替利珠單抗更新的PAP方案針對的是一線廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、晚期一線PD-L1高表達NSCLC及晚期一線非鱗狀NSCLC。

同時，外資藥企也在積極探索創(chuàng)新藥的多元支付模式，比如商業(yè)保險、各省市推出的城市定制型惠民保等。此外，進入DTP藥房等院外流通路徑也在同步加速著進口PD-(L)1藥物的患者可及性。

百舸爭流，國內(nèi)PD-(L)1藥物市場競爭存在更多可能

2022年，全球PD-(L)1藥物市場規(guī)模逼近400億美元，且仍在延續(xù)較明顯的增長趨勢。整體來看，K藥、O藥、T藥和I藥4者合計收攬了超90%的全球市場份額。具體來看，K藥已是當仁不讓的王者，其憑借率先撞線一線NSCLC適應(yīng)癥逆襲O藥后，逐年拉開了與O藥的差距。T藥、I藥則分別憑借10.1%和7.2%的市場份額占有率位居第3、4位。

注：數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫

隨著全球藥企相繼披露2023年第二季度財報，K藥、O藥、T藥和I藥也紛紛交出了2023年上半年的市場表現(xiàn)答卷。數(shù)據(jù)顯示，K藥、O藥、T藥和I藥在2023年上半年全球銷售額分別為120.65億美元（+20%）、43.47億美元（+9%）、18.53億瑞士法郎（按2023年1瑞士法郎=1.1029美元的平均匯率換算約為20.44億美元，+12%）、19.76億美元（+57%）。在此之中，I藥表現(xiàn)頗為亮眼，其以近57%的強勁增勢幾乎追平了與T藥之間的差距。

面對K藥這座大山，想要吞食更多的PD-(L)1市場份額，率先卡位K藥未囊括的適應(yīng)癥無疑是一種明智的打法。例如，T藥便在小細胞肺癌（SCLC）適應(yīng)癥的臨床開發(fā)中找到了突圍路徑。憑借IMpower133研究的成功，T藥開啟了全球小細胞肺癌（SCLC）的免疫治療時代。IMpower133研究的療效分析顯示，T藥聯(lián)合化療序貫T藥單藥維持治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的中位總生存期（OS）為15.7個月，而安慰劑組進入維持治療階段患者中位OS僅為11.3個月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）。值得注意的是，IMpower133研究的5年OS隨訪數(shù)據(jù)（IMbrella A擴展研究結(jié)果）即將在今年9月召開的2023年世界肺癌大會（WCLC）上公布。

不僅如此，作為中國首個獲批的ES-SCLC免疫治療方案，T藥也在多項中國真實世界研究中證實了其在臨床實踐中的療效與安全性。一項來自中國的真實世界研究顯示，與化療組相比，T藥聯(lián)合化療組將中位無進展生存期（PFS）從6.5個月延長至7.1個月，疾病進展或死亡風險顯著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）[1]。

除了在SCLC治療領(lǐng)域取得的跨時代突破外，T藥也憑借IMpower010研究中患者無病生存期（DFS）的顯著獲益順利拿下了肺癌領(lǐng)域全球首個輔助治療適應(yīng)癥。IMpower010研究最新數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1表達水平≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，接受T藥輔助免疫治療的患者顯示出了OS的獲益趨勢，與最佳支持治療（BSC）相比，3年OS率分別為82.1% vs 78.9%，5年OS率分別為76.8% vs 67.5%，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，HR=0.71（95%CI:0.49-1.03）。在PD-L1表達水平≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，T藥輔助治療的獲益最為突出，3年OS率為89.1%（BSC組77.5%），5年OS率為84.8%（BSC組67.5%），HR=0.42（95%CI:0.23-0.78）。

注：數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方PharmaBI數(shù)據(jù)庫

而在國內(nèi)市場方面，4款進口PD-(L)1藥物的表現(xiàn)也是可圈可點。其中，K藥仍然穩(wěn)坐一哥位置。而與全球市場不同的是，2022年下半年開始，T藥在中國市場醫(yī)院終端的銷售額已超過率先登陸中國市場的O藥，一躍成為進口PD-(L)1藥物中的第2名。與此同時，T藥也呈現(xiàn)出了持續(xù)增長的態(tài)勢，其在2023第一季度銷售額已達6789萬元，較2022年同期增加了36%。亮眼的中國市場表現(xiàn)背后，在于T藥對基數(shù)龐大的中國肺癌患者群體的持續(xù)滲透。

目前，在肺癌領(lǐng)域，T藥已在國內(nèi)獲批了聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC、聯(lián)合化療一線治療無EGFR和ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC、一線治療PD-L1高表達且無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC以及PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者接受手術(shù)和含鉑化療后的輔助治療在內(nèi)的4項相關(guān)適應(yīng)癥。

不難想象，不斷被證實的患者獲益和安全性，疊加更新慈善援助方案后的價格優(yōu)勢，都將繼續(xù)成為T藥未來在中國肺癌市場的強力增長引擎。

巴西叢林里一只蝴蝶偶爾扇動了一下翅膀，可能會在美國德克薩斯州掀起一陣龍卷風。本次T藥更新的慈善援助方案也會發(fā)生“蝴蝶效應(yīng)”，間接影響著整個國內(nèi)PD-(L)1藥物的市場格局……

總結(jié)

無論慈善援助計劃，還是醫(yī)保、商保、惠民保，都是解決藥物支付、提高患者可及性非常重要的手段。外資藥企在加快進口創(chuàng)新藥進入中國市場步伐的同時，也在努力著眼于從需求側(cè)患者端提高著創(chuàng)新藥可及性和可負擔性。期待更多國內(nèi)未滿足臨床需求的進口創(chuàng)新藥進入中國市場，讓更多患者能用得上藥，用得起藥！

參考資料：[1] Chin J Cancer Res.2022;34(4):353-364.

（原標題：進口PD-(L)1藥物加速可及的破局之路）

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