8月21日，《細(xì)胞》刊發(fā)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組合作的最新研究論文。該研究以生物信息學(xué)數(shù)據(jù)整合為支撐，系統(tǒng)刻畫(huà)了自然殺傷（NK）細(xì)胞在不同癌癥類型和組織之間的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境（TME）特異富集、殺傷功能異常的NK細(xì)胞亞類，揭示了NK細(xì)胞與微環(huán)境中其他組分的潛在調(diào)控關(guān)系。

研究的主要發(fā)現(xiàn)。（課題組供圖）?

(資料圖片僅供參考)

論文通訊作者之一張澤民告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，這一工作創(chuàng)新性地整合利用大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)，揭示了NK細(xì)胞中的基因表達(dá)模式轉(zhuǎn)變，捕捉了腫瘤免疫微環(huán)境的NK細(xì)胞亞群組分變化，為未來(lái)通過(guò)更全面的整合分析手段探索新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供了助力，也為藥物研發(fā)提供更準(zhǔn)確、更全面的數(shù)據(jù)支持。

近些年來(lái)，通過(guò)生物信息學(xué)方法賦能新技術(shù)，解讀復(fù)雜現(xiàn)象，已經(jīng)成為探索和解決重要科學(xué)問(wèn)題的強(qiáng)大助力。

不同的癌癥類型是否有共同的免疫功能異常特征？相同的免疫組分是否在不同組織和條件下保持功能的一致？不同類型的癌癥、不同的患者為什么會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生差異的響應(yīng)？這些問(wèn)題的解決將會(huì)極大推動(dòng)腫瘤免疫治療的發(fā)展。

本研究收集整理了大量公開(kāi)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，涉及24種癌癥類型，包括了來(lái)自716名患者和47名健康對(duì)照的1223個(gè)樣本的NK細(xì)胞單細(xì)胞表達(dá)譜數(shù)據(jù)。

研究者克服了數(shù)據(jù)整合的多項(xiàng)難點(diǎn)，包括高精度分離NK細(xì)胞、去除復(fù)雜的批次效應(yīng)等，首次在泛癌水平系統(tǒng)地鑒定到了14類NK細(xì)胞亞群，并詳細(xì)地刻畫(huà)了各類群的表型和功能多樣性。

基于整合的數(shù)據(jù)資源，研究人員發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的亞群組成在不同癌癥類型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性，腫瘤、癌旁組織和外周血中的NK細(xì)胞亞類分布也具有明顯的差異。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組定量分析，敏感性和特異性檢驗(yàn)等生物信息技術(shù)篩選，研究者發(fā)現(xiàn)RGS1特異高表達(dá)在非血液來(lái)源的NK細(xì)胞上。該發(fā)現(xiàn)為后續(xù)進(jìn)一步研究NK細(xì)胞的組織浸潤(rùn)提供了新的研究方向，也進(jìn)一步突顯了通過(guò)整合數(shù)據(jù)分析研究關(guān)鍵生物學(xué)問(wèn)題的可行性。

進(jìn)一步關(guān)注腫瘤微環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中高度富集一群DNAJB1陽(yáng)性的NK細(xì)胞。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)該群細(xì)胞具有功能失調(diào)的表型，包括殺傷性下降、抑制受體上升、高表達(dá)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白等，因此研究者將這一群細(xì)胞命名為腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞。

與經(jīng)典認(rèn)知的NK細(xì)胞的更高豐度有益于腫瘤患者的生存狀態(tài)不同，研究者發(fā)現(xiàn)TaNK細(xì)胞的富集與多種癌癥類型的不良預(yù)后、及免疫治療的耐藥顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明了TaNK細(xì)胞具有重要的生物學(xué)和臨床應(yīng)用價(jià)值，為后續(xù)開(kāi)發(fā)NK細(xì)胞相關(guān)的免疫治療方法提供了新的思路。

北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院PTN項(xiàng)目博士生唐非、BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士生李金虎為該論文的并列第一作者，BIOPIC助理研究員王東方、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧教授、BIOPIC副研究員朱琳楠為該論文的共同通訊作者。昌平實(shí)驗(yàn)室博士生亓璐及張澤民實(shí)驗(yàn)室其他成員為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛院士為本研究提供了重要幫助。

研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的資助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034

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